原发性肝癌是怎么发展的？

肝癌病理流行病学是用流行病学方法研究肝癌病理的学科,其为肝癌病因和防治研究开辟了一条新的途径.就世界而言,不论是肝癌高发或低发国家,在尸检中肝癌发病率都呈上升趋势. 一、病因意义 世界各地肝癌周围肝组织的HBsAg阳性率差异甚大,德国9.52%、苏格兰9.88%、美国35.5%、泰国44.4%、日本55.2%、香港57.8%、新加坡74%、中国大陆80.2%、中国台湾85.7%和印度94%.尽管资料来源和检测方法敏感性的不同,影响非癌肝组织的HBsAg检出率,但至少就一个侧面了解世界各地肝癌与HBV相关性强度并不一致,甚至差距很大.德国、苏格兰、美国等西方发达国家显示HBV以外的病因更为重要〔2〕. 肝癌中p53基因的突变热点,即在249密码的第三碱基上G∶T→T∶A颠换,导致精氨酸→丝氨酸的变化.这与黄曲霉素B1(AFB1)引起动物实验的突变位置一致,间接支持了其致癌作用〔5〕.邓卓霖〔6〕等研究广西AFB1高、中、低暴露区的HCC标本,发现p53基因突变热点分别为67%、60%和10%.国内外研究表明,除中国大陆和南非AFB1高暴露区外,在肝细胞癌(HCC)中极少见有p53突变热点.世界各地肝癌p53突变热点依次为:启东8/16例和13/25例、莫桑比克3/10例、重庆6/28例、美国4/37例、台湾3/38例、泰国1/15例、欧洲1/20例,而北京、日本、新加坡〔9〕和英国均未见突变热点.Ozturk等〔7〕从14个不同国家收集的标本,其中包括北美、欧洲、中东和日本等95例HCC均未发现突变热点.以上资料提示除个别地区外,AFB1可能不是肝癌的重要病因. 二、肝硬化与肝癌的相互关系 不同的地区肝硬化合并肝癌率有显着差别.其中低发区较高发区为低;如低发区的美国、德国和英国分别为5%、9.1%和12.3%;而高发区的乌干达、南非、香港、日本和我国大陆分别高达19%、44%、47%、55%和55.9%,以上结果提示在高发区的肝硬化癌变机会比低发区高得多.近来肝硬化并发肝癌率迅速增加.Tana-ka对日本582例肝硬化病人随访26年表明,肝癌发生率从32%增至55%;在意大利25年中从8%增至27%.其增加可能的原因是由于检测HCC技术进展,肝硬化病人生存期延长致使暴露于致癌物的机会增加等有关.日本尸检表明,六十年代初HCC和单纯肝硬化病例数相似,而现在HCC病例的远超过肝硬化.过去并发HCC占全部尸检肝硬化的20～40%,现在约为80%,在意大利北部和美国,尸体解剖中观察到相似增高的倾向.日本的许多研究显示,所有随访的肝硬化患者中,HCC的年发生率在6%以上.最近意大利北部的一项研究表明,在平均随访33个月中417例肝硬化患者(62%为病毒性)发生HCC29例(7%).世界各国肝硬化并发肝癌率不尽相同.欧美地区肝硬化发病率高而肝癌发病率低,这可能与肝硬化类型有关.全国肝癌病理协作组报道73.6%伴发大结节型肝硬化,而大结节肝硬化中肝癌发现率为73.4%,提示肝癌与大结节型肝硬化密切相关,而低发区欧美则以小结节型肝硬化为多.大结节型肝硬化与肝炎关系密切,而小结节型硬化多由酒精引起.但已知的肝硬化类型并非静止不变,随着病变的发展小结节型肝硬化可以转化为大结节型肝硬化. HCC合并肝硬化的发生率各地报告接近,如肝癌低发区的英、美分别为77%、89.2%;而高发区的乌干达为86%,日本为79%,我国为70～85%不等.然而有少数地区HCC合并肝硬化率低得多.在南非黑人HCC中极少或无肝硬化,Okuda认为这种情况与HCC病因学密切相关.Popper指出爱斯基摩人中HBV感染和HCC均常见,但与其他高发区不同的是并发肝硬化少见,而由坏死炎症引起HCC,这与土拨鼠HCC相似,并认为坏死炎症是一种促癌因子.Pang等在印度尼西亚对1150例各种疾病进行了腹腔镜检查,经组织学证实144HCC例,其中59例(41%)无肝硬化.在食物、肝组织和24小时尿中发现黄曲霉毒素.作者认为非硬化HCC应考虑由曲霉毒素引起. 三、肝癌病理地区差异 过去认为不同国籍与种族病人HCC病理均相同.直至1984年Okuda和Peters交换日本与美国的尸检资料,发现HCC肉眼标本有很大差异,有包膜HCC在美国很少见,而在日本约半数HCC可见到纤维包膜,这种差异亦在临床上反映,包膜良好的HCC生长缓慢,至晚期才浸润门静脉,显像表现亦不同于其他类型肝癌.为此他们和Simson倡议了一种新的HCC大体解剖分类法,按HCC生长模式分为"膨胀型"(有或无包膜)、"播散型"、"多结节型"和其他类型.并且在南非黑人中,肿瘤以外的肝实质极少有肝硬化,造成这种差异的原因与病因学密切相关.然而Kemeny等观察西方26例连续切除的伴肝硬化的HCC形态学,发现20例(76.9%)呈膨胀性生长,6例呈浸润性生长(P<0.01),认为西方伴肝硬化HCC病理特征与东方所见相似,肿瘤常有包膜. 不同地区的HCC显示不尽相同的生物学行为.Chedid等采用抗生物素-生物素过氧化酶复合法检测135例HCC,其中97例为美国人,38例为阿根廷人.美国患者AFP阳性率为43%,抗胰蛋白酶(AAT)41%,HBsAg17%,Mallory小体48%,少数HCC呈HBcAg和丁型肝炎抗原阳性;阿根廷患者AFP阳性率为26%,AAT18%,其它抗原均阴性.提示HCC抗原的不同差异,可能与多种因素有关.Yoshida等分析41例南非及47例日本HCC活检标本中DNA含量.根据弥散程度DNA分布模式分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型及低倍体(Ⅰ、Ⅱ型)或高倍体(Ⅲ、Ⅳ型).发现南非HCC比日本HCC中高倍体发生率显着高.而且Ⅳ型在南非比日本患者更常显着出现.这两种民族HCC中DNA分布模式的差异可影响南非和日本HCC生物学特征和临床表现. 同一地区不同民族HCC表型不尽相同.居住在马来西亚城市的华人和农村的Senoi土着族人患HCC都是常见的,而他们的生活习惯不同,肝肿瘤也有一定的差异.作者研究了267例华人和56例Senoi人的HCC,发现①Senoi人HCC发生比华人年轻(平均36岁对58岁);②男性发病率比华人更高(性比16∶1对4.2∶1);③几乎所有Senoi人HCC与肝硬化(98%)有关,而华人为74%;④Senoi人肝硬化伴有大量淋巴细胞和浆细胞浸润,肝细胞广泛、不规则的坏死及结节周围点状坏死,显示慢性活动性肝炎;而华人HCC合并肝硬化一般不活动,在不伴肝硬化的HCC,癌周肝细胞仅有轻度非特异变化,有些门静脉区存在少量淋巴细胞浸润,但无点状坏死、不规则的肝细胞新生和任何显示隐性慢性活动性肝炎存在;⑤所有Senoi人HCC癌周肝组织均存在大量的HBsAg,而华人HCC中,伴硬化者HBsAg阳性率为78%(154/197),无硬化者为76%(53/70);⑥尸检时肿瘤肉眼所见存在种族差异:36例华人HCC,巨块型占78%(28/36),结节型为22%(8/36);而16例Senoi人HCC,弥漫型为81%(13/16),常与肝硬化在肉眼上难于区别,仅19%(3/16)为巨块型;⑦华人HCC大多数(78%)存在轻度肝细胞不典型增生,而Senoi人HCC大多数(87%)存在中度或重度不典型增生.作者认为两个民族尽管HBV都是HCC重要的致癌因子,但在HCC发生机理上可能存在差异. 四、结语 肝癌病理流行病学为肝癌病因和临床研究开辟了一条新的途径.尸检显示,全世界肝癌发病率呈上升趋势.全球而言,HCC周围肝组织HBsAg阳性率从9.52～94%不等,有的甚至差10倍之多,提示各地区HCC的主要病因不尽相同,预防战略应因地而宜.HCC中p53基因249突变存在明显的地区差异.研究表明,在AFB1高暴露地区,如南非和中国某些地区249点突变率为30～67%,而其他地区极少超过10%.肝硬化并发肝癌率从低发国家的10%左右至高发国家的50%左右,这可能与肝硬化的病因与类型有关.然而HCC合并肝硬化率比较接近,但也有例外.比较了美国和日本HCC,发现美国人HCC有包膜者甚少,而日本HCC半数有包膜,提示不同地区HCC的生物学行为不尽相同.有人观察到HCC存在着明显的种族差异,这些均值得进一步积累资料,并探索其意义.